NEUROFIBROMATOSE DO TIPO 1 (NF1)

NF1 é uma doença autossômica dominante caracterizada por múltiplos neurofibromas, neurofibromas plexiformes, que podem evoluir para o tumor maligno da bainha de nervos periféricos, gliomas de nervo óptico e outros astrocitomas, lesões melânicas, como manchas café com leite, sardas axilares e inguinais e hamartomas da íris (nódulos de Lisch) e várias lesões ósseas.  O risco de desenvolver neoplasias é 4 vezes maior em um paciente com NF1 do que na população geral.

INCIDÊNCIA

1:4000 na população geral (uma das doenças genéticas mais comuns). Cerca de metade dos casos é por novas mutações. A maioria das novas mutações ocorre na linha germinativa paterna. Há alta penetrância (quase todos pacientes portadores do gene manifestam a doença) mas a expressividade é altamente variável. Não há correlação entre o tipo de mutação e o quadro clínico. 

CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS

dois ou mais dos seguintes:

1.   6 ou + manchas café com leite com diâmetro maior que 5 mm em indivíduos pré-púberes e maior que 15 mm em indivíduos pós-púberes;
2.   2 ou + neurofibromas de qualquer tipo ou um neurofibroma plexiforme.
3.   sardas axilares e inguinais
4.   glioma de nervo óptico
5.   2 ou + nódulos de Lisch (hamartomas pigmentados da iris).
6.   lesão óssea típica da doença, como displasia da grande asa do esfenóide,  afinamento do córtex de ossos longos, com ou sem pseudoartrose.
7.   um parente de primeiro grau com NF1.

ANOMALIDADES DA PIGMENTAÇÃO

Manchas café com leite aparecem geralmente durante o 1º ano de vida e são freqüentemente a primeira manifestação na doença no RN. Aumentam com a idade, chegando a > 95% dos pacientes, mas podem estabilizar ou regredir na idade adulta. Há um aumento da proporção de melanócitos / queratinócitos.

Sardas axilares aparecem mais tarde, chegando a 65 a 85% dos pacientes, com maior prevalência em adultos jovens.

Nódulos de Lisch (hamartomas pigmentados e e elevados na superfície da íris) – melhor pesquisados com lâmpada de fenda. Começam a aparecer na infância e estão presentes em quase todos adultos afetados (0-4 anos – 20%; 5-9 anos – 40%; 10-19 anos – 80%; acima dos 20 anos – 95%). Por isso, são úteis para o diagnóstico. 

Neurofibromas cutâneos começam a aparecer no início da puberdade e aumentam em número ao longo da vida (0-9 anos – 15%; 10-19 anos – 45%; 20-29 anos – 85%; acima dos 30 anos – 95%). 

Neurofibromas plexiformes.  Encontrados em 1/4 a 1/3 dos casos.  Limitados a cabeça e pescoço em 2-4%.  Malignização para tumor maligno de baínha de nervos periféricos (malignant peripheral nerve sheath tumor ou MPNST) – 2-3%.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS, RADIOLÓGICAS, ANÁTOMO-PATOLÓGICAS NA NF1 (DETLHES)

Os neurofibromas plexiformes são praticamente patognomônicos da doença e ocorrem em um quarto a um terço dos pacientes. Na cabeça e pescoço, localizam-se preferencialmente na divisão orbitária do trigêmeo (V1). Estão associados com displasia da asa do esfenóide e/ou cistos aracnóideos de fossa média. Em TC/RM aparecem como massas mal delimitadas no espaço mastigador profundo e geralmente alcançam a órbita e seio cavernoso. São isointensos ao músculo em T1 e se reforçam fortemente com contraste (ao contrário dos músculos; só musculatura extrínseca do globo ocular se impregna por contraste). Neurofibromas plexiformes podem desenvolver-se já no primeiro ou segundo ano de vida como um crescimento subcutâneo com margens mal definidas, e podem causar deformidades grosseiras mais tardiamente, afetando extensas áreas do corpo.  

GENÉTICA

O gene NF1 está situado no braço longo do cromossomo 17 (17q12).  É grande, com mais de 335 kilobases e 60 exons.  A taxa de mutação, uma das mais altas na espécie humana, é estimada em 1:10.000 gametas por geração. 

Já foram relatadas mais de 300 mutações do gene NF1, das quais só 7% foram encontradas mais de uma vez. Não há correlações convincentes entre fenótipo e genótipo. 

O gene é transcrito em várias formas alternativas que são expressadas de forma diferente em neurônios e glia. 

A proteína resultante, chamada neurofibromina, tem duas isoformas principais, e é expressada ubiquitariamente, mas com máximas concentrações no SNC, SNP e adrenal. 

Observações em tumores esporádicos e associados com NF1 indicam que a neurofibromina funciona como um supressor tumoral. Em um neurofibroma, só a subpopulação de células de Schwann mostra perda de heterozigose no gene NF1, o que apóia a idéia que elas são as células progenitoras do tumor e as demais proliferam secundariamente. 

Relação com a mielina. O gene para a glicoproteína da mielina de oligodendrócitos está embutido no íntron 27b do gene NF1, o que se relacionaria às freqüentes anormalidades da mielina nos pacientes com NF1.  A neurofibromina é necessária à mielinização normal pelas células de Schwann.